Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Obat-obatan kemoterapi dapat dibagi menjadi beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki lebih dari satu golongan.

Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus diberikan (seberapa sering  diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan digunakan.

`               Hasil penelitian menunjukkan bahwa mitomycin dapat menghentikan siklus sel pada fase G2/M dan menginduksi apoptosis dengan meningkatkan protein p53 dan p21.3 Penelitian lain menggunakan Doxorubicin, Methotrexate, atau Bleomycin dapat menginduksi ekspresi CD95 dan CD95L pada membran sel yang diikuti oleh peristiwa apoptosis, baik secara autokrin maupun parakrin. Pada lini sel yang resisten terhadap CD95, obat antikanker menginduksi apoptosis tetapi melalui jalur lain yang belum jelas. Misalnya pada leukemia sel T, obat-obat antineoplastik seperti daunorubicin, doxoRubicin, etoposide, dan mitomycin C dapat menginduksi apoptosis, baik yang sensitif maupun resisten terhadap CD95. Dari beberapa penelitian kemudian diketahui bahwa aktivasi kaspase-8 yang diinduksi oleh zat antikanker, menyebabkan apoptosis yang tidak bergantung pada ikatan antara ligan CD95L dan reseptor CD95.12,14 Penelitian menggunakan lini sel limfoma B dengan zat antineoplastik Rubicin dan Taxol baik pada mencit maupun manusia juga menunjukkan bahwa apoptosis yang terjadi adalah independen reseptor maupun ligan.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :