Total Sintesis Senyawa Mitomycin

Obat-obatan kemoterapi dapat dibagi menjadi beberapa golongan berdasarkan faktor bagaimana obat itu bekerja, struktur kimia obat dan hubungan obat yang satu dengan obat lainnya. Beberapa obat kemoterapi digolongkan bersama karena berasal dari sumber tanaman yang sama. Beberapa obat juga memiliki mekanisme kerja lebih dari satu cara, sehingga obat tersebut memiliki lebih dari satu golongan.

Mengetahui bagaimana suatu obat bekerja adalah penting dalam memperkirakan efek samping yang akan terjadi. Hal ini membantu ahli onkologi memutuskan obat mana yang dapat bekerja dengan baik. Informasi ini juga akan membantu para ahli dalam merencanakan kapan tepatnya setiap obat harus diberikan (seberapa sering  diberikan) jika lebih dari satu obat yang akan digunakan.

`               Hasil penelitian menunjukkan bahwa mitomycin dapat menghentikan siklus sel pada fase G2/M dan menginduksi apoptosis dengan meningkatkan protein p53 dan p21.3 Penelitian lain menggunakan Doxorubicin, Methotrexate, atau Bleomycin dapat menginduksi ekspresi CD95 dan CD95L pada membran sel yang diikuti oleh peristiwa apoptosis, baik secara autokrin maupun parakrin. Pada lini sel yang resisten terhadap CD95, obat antikanker menginduksi apoptosis tetapi melalui jalur lain yang belum jelas. Misalnya pada leukemia sel T, obat-obat antineoplastik seperti daunorubicin, doxoRubicin, etoposide, dan mitomycin C dapat menginduksi apoptosis, baik yang sensitif maupun resisten terhadap CD95. Dari beberapa penelitian kemudian diketahui bahwa aktivasi kaspase-8 yang diinduksi oleh zat antikanker, menyebabkan apoptosis yang tidak bergantung pada ikatan antara ligan CD95L dan reseptor CD95.12,14 Penelitian menggunakan lini sel limfoma B dengan zat antineoplastik Rubicin dan Taxol baik pada mencit maupun manusia juga menunjukkan bahwa apoptosis yang terjadi adalah independen reseptor maupun ligan.

Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :

Mitomycin ini aktif terhadap bakteri gram positif dan negatif gram dan juga menunjukkan aktivitas yang luas terhadap sel tumor. Mitomycin C telah terbukti menjadi lebih kuat dan merupakan agen antitumor banyak diresepkan. molekul-molekul ini mengerahkan aktivitas biologis mereka yang kuat dengan silang untai DNA. Berikut ini adalah beberapa struktur dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Berdasarkan mekanisme reaksi diatas,  pada tahap I mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga struktur nya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. Berikut ini adalah reaksi yang terjadi pada tahap I :

Pada tahap II terjadi pelepasan –Ome dari struktur menjadi MeOH sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap, seperti dijelaskan pada reaksi berikut :

Selanjutnya pada tahap III, struktur mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor, reaksinya adalah sebagai berikut :

Pada tahap IV, DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂  yang diilustrasikan pada gambar berikut ini :

Pada tahap akhir, terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya, reaksinya adalah sebagai berikut :

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin :

Sintesis Total Senyawa Organik Dan Sintesis Urea

Sintesis dari molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik.Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total ( total sythesis ) dan metodologi ( metodhology ). Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana), yang tersedia secarakomersial atau perkusor alami. Penelitian metodologi  biasanya melibatkan tiga tahapan utama, yaitu penemuan (Discovery) , optimasi dan study lingkungan (optimization   and     studyof scope) dan keterbatasan (Limitations) . Beberapa kelompok peneliti dapat melakukansintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkan aplikasinya untuk sintesis kompleks senyawa lainnya.

Senyawa yang disintesis mungkin memiliki kerangka karbon kecil seperti vanili (1.5)(aroma vanila) atau mungkin memiliki kerangka karbon yang lebih kompleks sebagai penicillin G (1.6) (antibiotik) dan taksol (1.7) (digunakan untuk pengobatan beberapa jenis kanker). Namun, tiga tantangan yang harus dipenuhi dalam merancang sebuah sintesis untuk senyawa tertentu: (1) kerangka atom karbon atau kerangka yang ditemukan di kompleks yang diinginkan harus dirakit (disusun); (2) gugus fungsional yang menjadi ciri senyawa yang diinginkan harus diperkenalkan atau dirubah (difranformasikan) dari gugus lain pada posisi yang tepat, dan (3) jika pusat stereogenik muncul, mereka harus diperbaiki dengan cara yang tepat.

  

Dengan demikian, dalam rangka memahami sintesis sebuah molekul yang kompleks, kita perlu mengetahui ikatan karbon - karbon yang membentuk reaksi, yaitu perubahan gugusfungsi (functional groups interconversions) dan aspek stereokimia.

Salah satu contoh sintesis senyawa organik pertama yang berasal dari senyawa anorganik yaitu urea. Urea sendiri terdiri dari beberapa senyawa yaitu:

Karbon, Hidrogen, Oksigen, Nitrogen

Ø  (NH₂)₂CO. 

Berikut ini adalah cara untuk mensintesis urea sebagai berikut :

Berikut Merupakan Contoh Reaksi Halogenasi pada Senyawa Bahan Alam :

  

Pada reaksi di atas, terdapat beberapa senyawa 44 ( telfairine), 45(agelocaissarine A1 dan 46 ( danicalipin), 4 (halomon).  Semua senyawa tersebut, telah terhalogenasi dengan unsur halogen, yang memiliki kereaktifan tinggi yakni unsur Cl, dan Br. Hal ini dapat terjadi karena reaksi halogenasi senyawa aromatis.

Berikut adalah contoh-contoh senyawa yang memiliki bioaktifitas :

Selain reaksi di atas, sintesis Urea juga dapat menjelaskan suatu sintesa organik. 

     Sintesis total adalah sintesis kimia dari semua molekul organik kompleks dari bagian-bagian sederhana, biasanya tanpa bantuan proses biologi. Mitomycin adalah antitumor antibiotik digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker.Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh. Diantara beberapa jenis mitomycin yang telah diketahui, mitomycin C adalah yang banyak digunakan sebagai antikanker. Salah satu sintesis total senyawa mitomycin adalah sintesis total dengan pendekatan kishi lab.
Berikut merupakan mekanisme reaksi sintesis totalnya:

 

DAFTAR PUSTAKA

Bhatnagar, M.S, 2004, A Text Book of  Polimers (Chemistry and Technology of Polimers)(Condensation Polimers),New Delhi:S.Chand and Company LTD

Harnum, Belina, 2008, Kegunaan Hidrokrabon Dalam 

Kehidupan Sehari hari, http://persembahanku.files.wordpress.com/2007/05/molekul selulosa.jpg, diakses pada tanggal 31 Maret 2009.

Hartomo, Anton.j, 1993, Politeknik Pemrosesan Polimer Praktis, Yogyakarta: Andi Offset Hettenhaus J, 2002, Talking about Corn Stover with Jim Hettenhaus ISSUE NO. 2 & 4

Gugus Pelindung

Reaksi kimia yang memiliki gugus fungsi lebih dari satu memerlukan reaksi selektif untuk menghindarkan terjadinya reaksi terhadap seluruh gugus fungsi yang ada akibat pengaruh dari pereaksi yang berlebihan.

Dalam mendapatkan reaksi yang selektif terhadap gugus fungsi yang menjadi sasaran perubahan reaksi, maka gugus fungsi lain yang memiliki potensi untuk terserang diberi perlindungan. Perlindungan terhadap gugus fungsi yang diharapkan tidak mengalami perubahan tersebut dilakukan dengan cara melindungi gugus fungsi itu terlebih dahulu secara selektif agar tidak terserang oleh pereaksi yang diberikan. Semua gugus fungsi memiliki cara tertentu melalui penggunaan pereaksi untuk melindunginya, baik gugus karbonil, hidroksil, amino, ikatan rangkap dan gugus lainnya (Greene, 1991).
Gugus amino mempunyai pereaksi tertentu untuk melindunginya misalnya dengan AcOC6H4-p-NO2, pH 11. Perlindungan gugus amina dengan AcOC6H4-p-NO2 akan membentuk –NHAc. Sebagai contoh :        

Pereaksi lain yang digunakan untuk melindungi gugus amino adalah asetaldehida, ionCu(II), dan asam perklorat. Pereaksi yang menggunakan R2NCOCH2Cl dengan contoh reaksi sebagai berikut:

Penghilangan gugus pelindung dapat terjadi karena :

1.      Solvolisis dasar penguraian oleh pelarut

Contoh : Hidrolisis, Alkoholisis

2.      Hidrogenolisis

3.      Logam berat

4.      Ion fluoride

5.      Fotolitik

6.      Asam / basa

7.      Elektrolisis

8.      Eliminasi reduktif

9.      β-eliminasi

10.  Oksidasi

11.  Substitusi nukleofilik

12.  Katalisis logam transisi

13.  Enzim

Gugus pelindung sendiri adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi. Dalam banyak preparasi senyawa organik, beberapa bagian spesifik pada molekul tidak dapat bertahan pada kondisi reaksi atau pereaksi yang digunakan. Sehingga, bagian tersebut, atau gugus, harus dilindungi. Contohnya, litium aluminium hidrida sangat reaktif namun merupakan pereaksi yang sangat beguna untuk mereduksi ester menjadi alkohol.

Pereaksi tersebut akan mudah sekali bereaksi dengan gugus karbonil, tanpa dapat menseleksi mana gugus karbonil yang seharusnya direduksi. Ketika reduksi ester dibutuhkan namun terdapat gugus karbonil lainnya dalam molekul target, penyerangan hidrida pada gugus karbonil tersebut harus dicegah. Misalnya, karbonil tersebut diubah ke dalam gugus asetal, yang tidak bereaksi dengan hidrida. Asetal tersebut kemudian disebut sebagai gugus pelindung bagi karbonil. Setelah tahapan yang memerlukan hidrida selesai dilakukan, asetal tersebut dihilangkan (direaksikan dengan asam berair), mengembalikannya ke gugus karbonil semula. Tahapan ini disebut sebagai deprote

Gugus pelindung pada amina

RNH₂, R₂NH

 Carbamates (very common):

            O

R'= Me, ^tBu, etc.

R₂'N        OR'

       Amina adalah senyawa berbasis nitrogen-. Sama seperti air berhubungan dengan alkohol yang terkait dengan eter, dll, amina mengikuti pola yang sama

       Tentu saja ada perbedaan besar antara cara senyawa berbasis oksigen dan senyawa berbasis nitrogen bereaksi. Hal utama yang perlu diingat adalah bahwa amina memiliki sangat "aktif" pasangan bebas - mereka jauh lebih mendasar, dan banyak lagi nukleofilik daripada alkohol atau eter.

Berikut adalah gugus pelindung dari amina

Gugus	Gugus pelindung (GP)	Penambahan	Penghilangan	Ketahanan GP	GP reaktif terhadap
Amina	Amida
RNH2	RNHCOR’	R’OCCl	OH-- /H2O	elektrofil
	Uretan
	RNHCO.OR’	R’OCOCl	H2 /katalis atau HBr	elektrofil	Basa, nukleofil
	RNHCOOBu-t	t-BuOCOCl	H+	elektrofil	Basa, nukleofil
	flalimida	Anhidrida ftalat	NH2NH2	elektrofil	Basa, nukleofil

berikut adalah tabel gugus pelindung amina:

       Dalam reaksi kemo selektif, Gugus pelindung yang dapat bereaksi dengan gugus fungsi amina dan memproteksi suatu amina baik itu amina primer,skunder dan tersier, jenis gugus pelindung, penambahan, penghilangan, ketahan gugus pelindung serta reaktif terhadap elektrofil atau nukleofil.

Reference

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/25607/3/Chapter%20II.pdf

Warren, Stuart.1981. Sintesis Organik Pendekatan Diskoneksi. Yogyakarta: Gajah Mada University Press.

Warren, Stuart.1931. Sintesis Periptaan Sintesi Organik. Yogyakarta: Gajah Mada University Press.seven david

http://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/31470960/Sintesis_Organik.pdf

Warren,Stuart.1983.Penciptaan Sintesis Organik. Yokyakarta: Gadjha Mada University Press